Antidepresivos Triciclicos

Introducción:

Los antidepresivos tricíclicos (ATC) son una clase de medicamentos utilizados principalmente en el tratamiento de trastornos del estado de ánimo, como la depresión y la ansiedad. Fueron introducidos por primera vez en la década de 1950 y siguen siendo una parte importante de la psiquiatría moderna, aunque han sido suplantados en gran medida por los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) debido a su perfil de efectos secundarios más favorable.

Cinética y metabolismo

Se absorben rápidamente por el tracto digestivo y tienen diferente disponibilidad biológica, de ~60 % de promedio. Alcanzan la máxima concentración plasmática en unas 2 h, excepto la amitriptilina (incluso hasta 42 h) y los preparados de liberación prolongada. La absorción puede prolongarse considerablemente debido a la disminución del peristaltismo intestinal (efecto anticolinérgico). Los antidepresivos tricíclicos se caracterizan por una alta lipofilia. Se acumulan en el SNC y en el tejido adiposo en concentraciones 40 veces mayor, y en el miocardio 5 veces mayor que en plasma. Se unen a las proteínas en ≥90 %. Sin embargo, en casos de una importante acidosis metabólica, una gran proporción del fármaco no se encuentra unida (fracción libre). Vd: 7-50 l/kg, t0,5: 7-58 h (la amitriptilina es uno de los antidepresivos tricíclicos con un tiempo de eliminación más prolongado). En el hígado se producen los metabolitos, y junto al fármaco original están sujetos a circulación enterohepática. Los metabolitos activos contribuyen a la aparición tanto de los efectos terapéuticos, como de los adversos. La mayoría de los fármacos se elimina por la orina en forma de metabolitos inactivos.

Usos clínicos:

Más allá de su uso principal en el tratamiento de la depresión mayor, los antidepresivos tricíclicos (ATC) se utilizan en una variedad de trastornos psiquiátricos y neurológicos

Trastornos de ansiedad:

Los ATC se han empleado en el tratamiento de diversos trastornos de ansiedad, como el trastorno de ansiedad generalizada (TAG) y el trastorno de pánico. La eficacia de los ATC en estos contextos puede deberse a su capacidad para aumentar la disponibilidad de serotonina y norepinefrina, neurotransmisores que juegan un papel clave en la regulación del estado de ánimo y la respuesta al estrés.

Trastorno por estrés postraumático:

Algunos ATC, como la imipramina y la amitriptilina, se han utilizado para tratar el trastorno de estrés postraumático (TEPT). Aunque los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son a menudo la primera línea de tratamiento para el TEPT, los ATC pueden ser útiles en casos donde los ISRS no son eficaces o no son tolerados (Baldwin et al., 2014).

Trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH):

Algunos estudios han sugerido que los ATC pueden ser efectivos en el tratamiento del TDAH en niños y adultos. En particular, los ATC pueden ser útiles en casos de TDAH con comorbilidades de trastorno oposicionista desafiante o trastorno de conducta (Pliszka et al., 2007).

Dolor neuropático:

Los ATC también se han utilizado para tratar el dolor neuropático, un tipo de dolor crónico causado por daño o enfermedad del sistema nervioso. En particular, la amitriptilina se utiliza con frecuencia en el tratamiento de la neuropatía diabética y la neuralgia postherpética (Dworkin et al., 2007).

Clasificación:

Aminas terciarias:

• Tienen 2 grupos metilo en el átomo de nitrógeno de la cadena lateral
• Tienen más potencia inhibiendo la recaptación de serotonina

1. Amitriptilina (Elavil): A menudo se utiliza para tratar la depresión, el dolor neuropático y ciertas condiciones de dolor crónico.
2. Clomipramina (Anafranil): Aunque es eficaz para la depresión, también es el único ATC aprobado para el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo (TOC).
3. Doxepina (Sinequan): Aunque se utiliza para tratar la depresión y la ansiedad, también se utiliza a veces en dosis bajas para el insomnio crónico.
4. Imipramina (Tofranil): Se usa principalmente para tratar la depresión y el trastorno de pánico. También puede usarse en niños para tratar la enuresis nocturna.
5. Trimipramina (Surmontil): Se utiliza para tratar la depresión, especialmente cuando está acompañada de ansiedad o insomnio.

Aminas secundarias:

• Tienen 1 grupo metilo en el extremo de la cadena lateral
• Tienen más potencia inhibiendo la recaptación de norepinefrina

1. Desipramina
2. Nortriptilina (Pamelor): Aunque puede ser útil para la depresión, también se utiliza a menudo para tratar el dolor neuropático y prevenir la migraña.
3. Protriptilina (Vivactil®)
4. Desipramina (Norpramin): Se utiliza principalmente para tratar la depresión, pero también puede usarse para tratar el TDAH y el dolor neuropático.

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Limitaciones y efectos secundarios:

A pesar de su eficacia, los antidepresivos tricíclicos (ATC) pueden tener una serie de efectos secundarios, algunos de los cuales pueden ser significativos. Estos pueden variar dependiendo del medicamento específico y del individuo, pero algunos de los más comunes incluyen:

1. Efectos anticolinérgicos
   Debido a su actividad antagonista en los receptores muscarínicos, los ATC pueden causar efectos anticolinérgicos. Estos incluyen boca seca, visión borrosa, estreñimiento, dificultad para orinar, y en algunos casos, confusión o delirio, especialmente en personas mayores.
2. Efectos cardiovasculares
   Los ATC pueden afectar el sistema cardiovascular, causando cambios en la presión arterial y el ritmo cardíaco. En algunos casos, pueden provocar arritmias cardíacas graves, lo que los hace potencialmente peligrosos en personas con enfermedad cardíaca preexistente.
3. Efectos sobre el sistema nervioso central
   Algunos ATC pueden causar somnolencia, mareos y aumento del riesgo de caídas, especialmente en personas mayores. También pueden contribuir a problemas de memoria y concentración.
4. Cambios en el peso
   Es común el aumento de peso con el uso a largo plazo de ATC, lo que puede llevar a problemas de salud adicionales como la diabetes y enfermedades cardíacas.
5. Efectos sobre la función sexual
   Los ATC pueden causar disfunción sexual, incluyendo disminución del deseo sexual, disfunción eréctil y dificultades con el orgasmo.
6. Síndrome de abstinencia
   La interrupción abrupta de los ATC puede causar síntomas de abstinencia, como náuseas, dolor de cabeza, y malestar general. Para evitar estos síntomas, se recomienda que la dosis de ATC se reduzca gradualmente bajo la supervisión de un médico.

Es importante destacar que mientras algunos pacientes pueden experimentar estos efectos secundarios, otros pueden tolerar los ATC con pocos o ningún efecto secundario. En todos los casos, la decisión de usar ATC debe ser tomada en colaboración con un proveedor de atención médica, y los beneficios del tratamiento deben ser sopesados cuidadosamente contra los posibles riesgos.

Toxicidad

La acción de los antidepresivos tricíclicos predomina sobre el SNC y el sistema cardiovascular. Los canales rápidos de sodio en el miocardio ralentizan la conducción y alargan la repolarización y el período refractario absoluto. Los primeros síntomas de intoxicación aparecen dentro de la primera hora desde la ingesta de una dosis excesiva; y los síntomas graves, sobre todo la cardiotoxicidad, a lo largo de 6 h.

La dosis tóxica es 10 veces mayor que la terapéutica. Una dosis que puede ser letal es de 15-20 mg/kg.

Cuadro clínico:

En el curso de intoxicación por antidepresivos tricíclicos se producen tres grupos de manifestaciones: neurológicas, circulatorias y del síndrome anticolinérgico. 

• En intoxicaciones leves y moderadas aparece somnolencia y confusión, y también muy frecuentemente taquicardia e hipotensión de distinta gravedad. Se desarrolla enrojecimiento cutáneo, midriasis, y agitación psicomotora. 
• En intoxicaciones graves se produce: coma, delirio, convulsiones, insuficiencia respiratoria, la forma más grave del síndrome anticolinérgico, hipotensión grave, alteraciones peligrosas del ritmo y de la conducción (síndrome de Brugada [hasta un 15 %], taquicardia ventricular y fibrilación ventricular [4 %]). 

Es característica una progresión brusca de las alteraciones, de leves a graves, durante las primeras horas desde la ingesta del fármaco.

Diagnóstico:

1. ECG: una de las pruebas diagnósticas más importantes en la intoxicación por antidepresivos tricíclicos. Un signo de especial de alarma que precede a la aparición de convulsiones y fibrilación ventricular es un ensanchamiento del QRS >100 ms (en caso de >160 ms, el riesgo es del 50 %). De una importancia similar es una amplitud de la onda R en aVR >3 mm, y una relación entre las ondas R/S en aVR >0,70. A menudo se observa alargamiento de los intervalos PR y QT y bloqueo de rama derecha del haz de His. Es necesario monitorizar el ECG durante todo el período de la intoxicación por antidepresivos tricíclicos, ya que algunas de las alteraciones pueden presentarse de forma tardía.
2. Concentración sérica de los fármacos antidepresivos e identificación cualitativa en orina (determinación de grupo, no de fármacos individuales). La detección de una elevada concentración sérica (>500 ng/ml) y/o su presencia en orina puede contribuir al diagnóstico de intoxicación. Sin embargo, son posibles los falsos positivos o resultados excesivamente elevados debido al fenómeno de reactividad cruzada con fármacos de estructura química parecida (p. ej., carbamazepina, clorprotixeno y quetiapina.
3. Gasometría de sangre arterial: necesaria para el control estricto del equilibrio ácido-base, especialmente si aparece acidosis metabólica.
4. Otras exploraciones complementarias: p. ej. concentración de electrólitos (Na, K) y creatinina, CK en suero.

Tratamiento de desintoxicación;

1. Descontaminación: si se ha excedido varias veces la dosis terapéutica y no ha transcurrido 1 h desde la ingesta, se debe considerar el lavado gástrico y la administración de carbón activado.
2. Antídoto: bicarbonato de sodio. El ensanchamiento del complejo QRS >100 ms es una indicación absoluta para su administración, aunque también se utiliza con otras alteraciones del ECG, en la hipotensión grave, y para la acidosis (→más adelante). Dosificación: 1-2 mmol/kg hasta lograr pH en sangre arterial de 7,45-7,55. En caso de paro cardíaco súbito se puede valorar la administración de bicarbonato de sodio a dosis de 1-2 mmol/kg.
3. Medidas para acelerar la eliminación: no existen.
4. Tratamiento sintomático: es necesaria la monitorización en condiciones de vigilancia intensiva desde las primeras horas de intoxicación
   1. Alcalinización de la orina para disminuir la fracción libre del fármaco en suero y tratar la acidosis metabólica
   2. Alteraciones del ritmo y de la conducción que no se resuelven a pesar de la administración de bicarbonato: en fibrilación ventricular, lidocaína (bolo 1 mg/kg iv., luego infusión 20-50 ug/kg/min); en la taquicardia tipo torsade de pointes se debe considerar la administración de sulfato de magnesio (25-50 mg/kg, máx. 2 g iv. durante 2 min)
   3. En casos de intoxicación extremadamente graves se utiliza para la resucitación una infusión de emulsiones lipídicas (→tratamiento de intoxicación por calcioantagonistas y β-bloqueantes)
   4. Tratamiento del síndrome anticolinérgico →cap. XIII.B.1, aunque el salicilato de fisostigmina está contraindicado debido al riesgo de provocar convulsiones y asistolia.

Interacciones y precauciones:

Algunos de los efectos secundarios de los antidepresivos tricíclicos pueden intensificarse si se toman con otros medicamentos. En otros casos, puede afectar la biodisponibilidad (concentración) del fármaco en el torrente sanguíneo.

Como tal, siempre debe informar a su médico sobre cualquier sustancia que esté tomando, incluidos medicamentos de venta libre, remedios a base de hierbas y drogas recreativas. Ciertos medicamentos están contraindicados para su uso con antidepresivos tricíclicos, entre ellos:

1. El alcohol bloquea la acción de los ATC y debe evitarse.
2. Los fármacos anticolinérgicos utilizados para tratar la incontinencia urinaria y la EPOC pueden provocar parálisis intestinal si se coadministran con un ATC.
3. La clonidina, utilizada para tratar la hipertensión, puede provocar un aumento peligroso de la presión arterial si se usa con un ATC.
4. La epinefrina utilizada para tratar reacciones alérgicas graves también puede provocar hipertensión arterial grave si se utiliza con un ATC.
5. Los inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO), también utilizados como antidepresivos, pueden provocar fiebre alta, convulsiones e incluso la muerte si se coadministran con un ATC.
6. Tagamet (cimetidina), utilizado para reducir el ácido del estómago, puede aumentar la concentración de TCA en la sangre, intensificando aún más los efectos secundarios del fármaco.
7. Algunos antidepresivos tricíclicos pueden dañar a su bebé si los toma durante el embarazo o la lactancia, así que hable con su médico si está embarazada o puede quedar embarazada.
8. Los tricíclicos también pueden aumentar el riesgo de efectos anticolinérgicos, problemas cardíacos e hipotensión postural en adultos mayores. La hipotensión postural puede provocar caídas, lo que aumenta el riesgo de que una persona sufra fracturas y otras lesiones.

Síndrome serotoninérgico:

La combinación de tricíclicos con otros medicamentos que afectan los niveles de serotonina también puede provocar una afección conocida como síndrome serotoninérgico. Esta condición potencialmente peligrosa ocurre cuando los niveles de serotonina en el cuerpo aumentan demasiado, causando síntomas como:

• Ansiedad
• Agitación
• Cambios en la presión arterial.
• Confusión
• Fiebre
• Frecuencia cardíaca rápida
• Temblores

Los medicamentos que contribuyen al síndrome serotoninérgico incluyen otros antidepresivos como los ISRS y suplementos a base de hierbas como la hierba de San Juan.