jueves, 6 de junio de 2024

El Síndrome Serotoninérgico


Definición:

Estado provocado por una excesiva estimulación de los receptores serotoninérgicos (5-HT2A y 5-HT1A), principalmente en el SNC.

El síndrome serotoninérgico no es una reacción farmacológica idiosincrásica; es una consecuencia predecible del exceso de actividad serotoninérgica en el SNC y en los receptores periféricos de serotonina. Por esta razón, algunos expertos prefieren fuertemente los términos toxicidad de la serotonina o toxidrome de serotonina porque es una forma de intoxicación. También se le puede llamar enfermedad de la serotonina, tormenta de serotonina, intoxicación por serotonina, hiperserotonemia o síndrome serotoninérgico.

Etiología:

Con mayor frecuencia es causado por una administración simultánea de ≥2 fármacos que aumentan la actividad serotoninérgica, especialmente del grupo de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y de los inhibidores de la monoaminooxidasa (inhibidores de la MAO). El desarrollo del síndrome serotoninérgico en las intoxicaciones por estos fármacos es más grave y la mortalidad más alta en casos de sobredosis importante de los inhibidores de la MAO. Puede ocurrir también en la intoxicación mixta por otros medicamentos (neurolépticos, antidepresivos tricíclicos) o drogas que estimulan la liberación de serotonina (como anfetamina y sus derivados, así como algunas drogas de diseño sintéticas). 

En el SNC la serotonina tiene un papel fundamental en el control del ciclo sueño-vigilia, comportamiento alimenticio, estado emocional y la termorregulación. Es producida en las neuronas presinápticas por hidroxilación del L-triptófano y se incorpora en vesículas. Después de la estimulación axonal la serotonina es liberada en el espacio sináptico; los receptores presinápticos de la serotonina funcionan como feedback negativo inhibiendo la exocitosis de las vesículas. Una vez liberada en el espacio sináptico la serotonina se une al receptor post sináptico generando neurotransmisión. Un mecanismo de recaptación hace que la serotonina vuelva al citoplasma de la neurona presináptica donde es reintroducida en las vesículas. La serotonina es entonces metabolizada por la monoaminooxidasa subtipo A, a ácido hidroxiindolacético. En el sistema nervioso periférico, la serotonina se produce en las células enterocromafines y se encarga de la regulación de la motilidad gastrointestinal, vasoconstricción, contracción uterina y broncoconstricción

Interacciones medicamentosas:

las interacciones medicamentosas son un fenómeno muy frecuente, al que no se le da la debida importancia en la rutina clínica de cuidados Paliativos. Suelen ser inesperadas y se caracterizan por un impacto severo tanto en la situación clínica como en el bienestar de este tipo de enfermos

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Fármacos involucrados en el síndrome serotoninérgico según su mecanismo
Mecanismo Agente involucrado
Aumenta la formación de serotonina. Triptófano, oxitriptán *
Aumenta la liberación de serotonina. Anfetaminas (incluidas Dextroanfetamina, Metanfetamina)
MDMA (éxtasis)
Derivados de anfetamina (incluidas fenfluramina, dexfenfluramina, fentermina)
Cocaína
Mirtazapina
Inhibidores del metabolismo de serotoninérgicos Omeprazol, ácido valproico, ketoconazol, ritonavir, claritromicina, eritromicina
Altera la recaptación de serotonina desde la hendidura sináptica hacia la neurona presináptica Cocaína
MDMA (éxtasis)
Meperidina
Tramadol
Pentazocina
Dextrometorfano
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS; citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina)
Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN; desvenlafaxina, duloxetina, levomilnaciprán, milnaciprán y venlafaxina)
Sibutramina
Bupropión ¶
Moduladores de la serotonina (nefazodona, trazodona, vilazodona y vortioxetina)
Antidepresivos cíclicos (amitriptilina, amoxapina, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina, maprotilina, nortriptilina, protriptilina, trimipramina)
Hipérico ( Hypericum perforatum )
Antagonistas del receptor 5-HT3 (dolasetrón, granisetrón, ondansetrón, palonosetrón)
Ciclobenzaprina
Metilfenidato, dexmetilfenidato
Lamotrigina
Inhibe el metabolismo de la serotonina mediante la inhibición de la MAO. Inhibidores de la MAO, no selectivos (isocarboxazida, linezolid, fenelzina, ruda siria [ Peganum harmala , harmina] y tranilcipromina)
Inhibidores de la MAO-A Δ (azul de metileno, moclobemida)
Inhibidores de la MAO-B Δ (rasagilina, safinamida y selegilina)
Agonista directo del receptor de serotonina buspirona
Triptanos (almotriptán, eletriptán, frovatriptán, naratriptán, rizatriptán, sumatriptán, zolmitriptán)
Derivados del cornezuelo de centeno (incluidas dihidroergotamina, ergotamina, metilergonovina)
Fentanilo
Dietilamida del ácido lisérgico (LSD)
Lasmiditán
Lorcaserina ◊
Metaxalona
Aumenta la sensibilidad del receptor postsináptico de serotonina. Litio


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Fármacos relacionados con el SS:
Grupo Farmacos
Antidepresivos ISRS Sertralina, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, citalopram, escitalopram.
Antidepresivos IRSN Trazadona, nefazodona, buspirona, clomipramina, venlafaxina, selegilina, duloxetina, bupropion.
Antidepresivos IMAO Fenelzina, Linezolida, Selegilina, Moclobemida, dorgilina, isocarboxazida, Tranilcipromina.
Antidepresivos ATC Amitriptilina, Amoxapina, Desipramina, Doxepina, Imipramina, Maprotilina, Nortriptilina, Protriptilina, Trimipramina.
Antipsicóticos Risperidona, Olanzapina.
Anticonvulsivos /antiparkinsonianos Valproato, Levadopa, Carbamazepina, Selegilina, rasagilina, safinamida, amantadina.
Analgésicos Meperidina, Fentanil, tramadol, pentazocina, Tapentadol, morfina, metadona, codeína, oxicodona, buprenorfina.
Antieméticos Ondansetrón, granisetrón, metoclopramida.
Antimigrañosos/Triptanos Almotriptán, Eletriptán, Frovatriptán, Naratriptán, Rizatriptán, Sumatriptán, Zolmitriptán.
Fármacos bariátricos Sibutramina.
Antibióticos Linezolid (tiene efecto IMAO).
Antiviral Ritanovir (inhibe el citocromo p-450 su isoforma enzimática 3A4)
Antitusígeno Dextrometorfano.
Opioides Buprenorfina, Fentanilo, Hidrocodona, Meperidina, Oxicodona, Pentazocina, Fetidina, Tramadol
Drogas de abuso: Estimulantes, alucinogenos Anfetamina, 3,4-Metilendioxianfetamina (MDA), 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA o “éxtasis”), dietilamida de ácido lisérgico (LSD-25),
5-metoxidiisopropiltriptamina, Peganum harmala (“ruda siria”, contiene harmina y harmalina, ambas inhibidoras de la MAO),
Cocaína, catinona.
Suplementos dietéticos y productos a base de hiervas L-triptófano (incrementa la producción de serotonina), Hypericum perforatum, Panax ginseng (ginseng), nuez moscada.
Otros Litio, metilfenidato, cloruro de metiltionina (azul de metileno). Vortioxetina, Mirtazapina

Manifestaciones clínicas:

Las características clínicas del SS se correlacionan directamente con las funciones de las neuronas serotoninérgicas en el SNC y SNP. Las manifestaciones se pueden clasificar como leves, moderados o severos:
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Síntomas por grado de severidad de Síndrome Serotoninérgico
Severidad Autonómicos Neurológicos Mentales Otros
Leve Sin fiebre o poca < de 41 ºC Tremor intermitente Inquietud
Taquicardia acatisia Ansiedad
Diaforesis o escalofríos Mioclonus
midriasis Leve hiperreflexia
Moderado Más taquicardia Hiperreflexia Agitación e hipervigilancia Rabdomiólisis
Temperatura hasta 41˚ C Clonus inducible Confusión Ácidosis metabólica
Diarrea y aumento sonidos intestinales Clonus ocular Falla renal
Diaforesis con color normal de piel Mioclonus Coagulación intravascular diseminada
(por hipertermia)
Severo Temperatura mayor 41˚ C ( por aumento tono muscular) Aumento tono muscular de las extremidades inferiores.
a superiores)
Delirium Como los anteriores
Clonus espontáneo
Mioclono importante o hiperreflexia, coma


Diagnostico:

Es necesario establecer rápidamente el diagnóstico e introducir el tratamiento debido al alto riesgo de muerte.

Criterios diagnósticos de Hunter:
1) ingesta de sustancias de acción serotoninérgica, además de
2) ≥1 de los siguientes síntomas:
a) clonus espontáneos
b) clonus inducidos y agitación psicomotora o hiperhidrosis
c) nistagmo y agitación psicomotora o hiperhidrosis
d) temblor muscular y reflejos tendinosos aumentados
e) hipertensión, temperatura corporal >38 °C y nistagmo o clonus inducidos.

En el diagnóstico diferencial deben tenerse en cuenta:

1) síndrome neuroléptico maligno: los síntomas se agravan en el curso de días o incluso semanas (los síntomas de toxicidad serotoninérgica aparecen de manera brusca y poco después de la exposición)
2) otros síndromes inducidos por fármacos, p. ej. anticolinérgico y simpaticomimético.

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  Síndrome serotoninérgico Síndrome neuroplético maligno
Desencadenante Agentes serotoninérgicos Antipsicóticos
Hipertermia < 40°C > 40°C
Inicio En 24 h En días o semanas
Laboratorio No significativo Leucocitosis
Neuromuscular Hipercinesia Bradicinesia

Tratamiento:

El manejo general del cuadro se basa en 5 principios:
  1. Suspensión de todos los agentes serotoninérgicos.
  2. Medidas de soporte.
  3. Sedación con benzodiacepinas.
  4. Administración de antagonistas de la serotonina (ciproheptadina).
  5. Evaluación de la necesidad de reiniciar los antiserotoninérgicos una vez resuelto el cuadro.

1. Tratamiento sintomático:

  1. Monitorización en condiciones de vigilancia intensiva, a menudo es necesaria la intubación y la ventilación mecánica precoz
  2. Sedación con benzodiazepinas (5-10 mg iv. de diazepam o 2-4 mg iv. de lorazepam cada 10 min hasta calmar al paciente).
  3. En caso de agitación psicomotora grave, no se deben utilizar métodos físicos coercitivos, ya que pueden provocar contracciones musculares isométricas, lo que agrava la acidosis láctica y aumenta el riesgo de hipertermia.
  4. Se debe evitar administrar fármacos anticolinérgicos (haloperidol, droperidol) que inhiben la sudoración y estimulan el aumento de la temperatura corporal.
  5. En el tratamiento de la hipertensión y la taquicardia se recomienda emplear medicamentos de vida media corta (esmolol). Es esencial el tratamiento temprano y agresivo de la fiebre (enfriamiento físico, miorrelajantes, ventilación mecánica).
  6. Los fármacos antipiréticos (paracetamol, AINE) no son eficaces.
  7. No se debe administrar dopamina, clorpromazina, propranolol, bromocriptina ni dantroleno.
Si el tratamiento sintomático intensivo no brinda resultados se recomienda emplear un tratamiento específico.

2. Tratamiento específico: 

Ciproheptadina, utilizada en las formas más graves del síndrome serotoninérgico. Dosis de carga: VO 12 mg, seguida de 2 mg cada 2 h hasta obtener la mejoría clínica o dosis máxima terapéutica de 32 mg/d. Tras la administración del fármaco puede presentarse hipotensión transitoria.

El SS se resuelve a menudo dentro de las 24 horas de la suspensión del agente serotoninérgico pero hay drogas con larga vida media o sus metabolitos activos pueden causar que los síntomas persistan. Con el uso de los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) los síntomas pueden persistir durante varios días. Los inhibidores de la recaptación de serotonina pueden contribuir al desarrollo de síndrome serotoninérgico hasta varias semanas después de suspendida la droga. La vida media de la fluoxetina es de una semana y su metabolito norfluoxetina es de hasta 2,5 semanas. Aunque los

pacientes no presenten síntomas de SS mientras tomen la fluoxetina, este puede aparecer cuando se toma otro agente serotoninérgico después de suspender este.

Pronostico:

El pronóstico en general es favorable si el problema se diagnostica con prontitud y se tratan enérgicamente las complicaciones. 
  • Los pacientes con SS severo (hipertermia, inestabilidad autonómica, agitación) requieren ingreso en una unidad de cuidados intensivos. 
  • Los síntomas usualmente se resuelven en 24 horas desde la suspensión del agente serotoninérgico; las drogas de larga duración o sus metabolitos activos pueden causar síntomas más prolongados. 
  • Aquellos con síntomas moderados deben ser ingresados en observación durante 4-6 horas, con monitorización hemodinámica hasta que se resuelvan los síntomas. Si durante ese periodo, el estado mental del paciente y los signos vitales permanecen normales, no hay aumento en el clonus o en los reflejos osteotendinosos y un seguimiento cercano puede asegurarse, el paciente puede ser enviado a su casa. 
  • El medico deberá sopesar el riesgo-beneficio de continuar con el agente serotoninérgico tras la mejoría clínica













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